Народився 2 лютого 1901 року в с. Писарівка Павлоградського повіту (зараз Синельниківський район) на Катеринославщині в бідній селянській родині. 1910–1918 роки навчався в Першому катеринославському реальному училищі, яке закінчив з «відзнакою». Потім навчався з перервами, через матеріальну скруту, на математичному та юридичному факультетах Катеринославського університету, який так і не закінчив.
Друкуватися почав ще з школи під псевдонімом Лорд Лістер. У шкільному журналі він публікував свої пригодницькі оповідання. У 1920–1921 роках Підмогильний вчителював у Павлограді. Чималий вплив на нього мала особистість Дмитра Яворницького, в становленні творчої особистості Підмогильного відіграв літературознавець Петро Єфремов. Своїм духовним наставником у відчутті слова Підмогильний вважав Михайла Коцюбинського.
1921 року Підмогильний переїхав до Києва, де працював бібліографом Книжкової палати. У 1921–1923 роки, коли в Києві лютував голод, залишив місто й викладав українську мову та політосвіту у Ворзельській трудовій школі. У 1922 р. виходить книжка оповідань «В епідемічному бараці». Він активно включився в літературно-мистецьке життя. Став членом щойно створеного «Аспису» (Асоціації письменників), з якого виокремилось літературне угруповання «Ланка» (1924–1926), яке з 1926 року перезвалося на «Марс», тобто «Майстерню революційного слова». Ця організація стала, по суті, київською філією «Вапліте». 1923 року в журналі «Нова Украïна» (Прага), було опубліковано новели Підмогильного з циклу «Повстанці», оповідання «Іван Босий». Цей журнал, що його видавав у Празі Володимир Винниченко, пізніше фігурував у справі Підмогильного як речовий доказ його «контрреволюційноï діяльності». Виходять друком - «Військовий літун», новела “Комуніст”, повість «Третя революція». Разом з Євгеном Плужником у 1926–1927 роках він підготував два видання словника «Фразеологія діловоï мови», працював над сценарієм фільму «Коломба» за романом Проспера Меріме. 1927 року була опублікована збірка оповідань «Проблема хліба» та роман «Таïс» Анатоля Франса у перекладі В. Підмогильного. 1928 року у Харкові виходить друком роман «Місто» (1930 року в Москві в перекладі російською мовою). Написаний в модерністській стилістиці з використанням деяких моделей французького роману XIX століття (пор. роман Мопассана «Милий друг»); на відміну від традиційної селянської і соціальної тематики, акцент переноситься на урбаністичну проблематику, порушуються філософські питання буття, аналізується психіка героїв, а конфлікт розгортається між людьми з різними світоглядами. «Місто» вважається першим урбаністичним романом в українській літературі, з новими героями, проблематикою та манерою оповіді.
У Києві Підмогильний працював редактором видавництва «Книгоспілка», співредактором журналу «Життя і революція». Друкувався в багатьох літературних збірниках і журналах, виступав у періодиці як автор літературознавчих статей та рецензій.
Проте загальна атмосфера, особливо в колах інтелігенції, ставала дедалі гнітючішою. Підмогильного виводять зі складу редколегії журналу «Життя і революція», його твори майже не друкують. Навіть переїзд до Харкова, очевидно, сподіваючись на кращі можливості для публікації своїх творів й розраховуючи на свій зростаючий авторитет перекладача, не сприяв злету: упродовж 1931–1934 років з оригінальної творчості йому вдалося видати лише одне оповідання «З життя будинку». Тож Підмогильний зосередився на перекладацькій діяльності: опублікував двотомник творів Дені Дідро, трактат Клода Адріана Гельвеція «Про людину», був одним з організаторів і перекладачів видання 15-томника Оноре де Бальзака та 25-томника Анатоля Франса, видань Гі де Мопассана (10 томів). Валер’ян Підмогильний вважається одним з найвизначніших українських перекладачів французької літератури. За своєю стилістичною точністю та мовною віртуозністю його переклади Анатоля Франса, Бальзака, Мопассана, Стендаля, Вольтера, Альфонса Доде, Проспера Меріме, Гюстава Флобера, Віктора Гюго, Жоржа Дюамеля досі вважаються неперевершеними й охоче перевидаються багатьма українськими видавництвами.
8 грудня 1934 року Валер’яна Підмогильного було заарештовано зі звинуваченням в «участі у роботі терористичної організації, що ставила собі за мету організацію терору проти керівників партії». Без свідків і адвокатів виїзна сесія Військової колегії Верховного Суду СРСР 27-28 березня 1935 року засудила Валер’яна Підмогильного та інших заарештованих у цій «справі» на термін «десять років з конфіскацією особистого майна». Невдовзі Підмогильний був доправлений до Соловецького табору особливого призначення. 3 листопада 1937 року до двадцятилітнього ювілею Жовтневої революції особлива трійка УНКВС винесла новий вирок: «Розстріляти», щоб звільнити місце для нових мучеників режиму. Разом із Валер’яном Підмогильним в урочищі Сандармох у Карелії було розстріляно більше 1000 в’язнів, серед них Микола Зеров, Валер’ян Поліщук, Григорій Епік, Лесь Курбас, Микола Куліш, Мирослав Ірчан, Юліан Шпол.
Валеріана Підмогильного було реабілітовано 1956 року. На Байковому кладовищі Києва є могила сім’ї Підмогильних.